病毒如何打开细胞大门？一个改写历史的病毒的受体之谜终于被揭开：首都医学科学创新中心谭旭研究员团队日前在国际学术期刊《自然·微生物学》上发表论文称，他们成功发现黄热病毒的关键受体——LRP8蛋白。该突破性发现为理解黄热病毒的传播和感染机制奠定了基础，也为开发新型抗病毒药物开辟了新途径。

论文通讯作者谭旭（左）与共同第一作者梅淼

黄热病毒是一种由蚊子传播的病原体，虽然微小到人眼无法观测，却曾深刻影响人类历史进程。18世纪末，黄热病疫情在美国当时的首都费城暴发，导致政府瘫痪，总统和国会成员被迫出逃，间接促成了美国首都迁至华盛顿。19世纪初，法国皇帝拿破仑殖民美洲的计划也因海地暴发黄热病疫情而遭到挫败。1936年，美国科学家成功培育出黄热疫苗株17D——该疫苗沿用至今，全球已有超过5亿人接种。

病毒感染宿主细胞的第一步，是通过结合细胞表面的“受体”蛋白来锚定并进入细胞。因此，病毒受体的发现往往是该领域研究中的一个重要里程碑。尽管17D疫苗非常成功，但其大规模生产始终存在瓶颈，新型黄热病毒疫苗的研发一直是重点方向。

谭旭团队运用新颖的人类全基因组过表达方法，筛选出LRP8蛋白能显著促进病毒感染。后续验证实验发现，这种促进效果具有高度特异性，对黄热病毒的近亲（如登革热病毒、寨卡病毒等）均无作用。在神经细胞系和人类原代肝细胞中降低LRP8的表达，能显著降低黄热病毒的感染。这一结果较好解释了黄热病毒对肝脏的“偏好”，以及在少数病人和疫苗接种者中可能引发脑炎的原因。

进一步研究发现，LRP8蛋白可直接与黄热病毒表面的包膜蛋白结合，像钥匙一样打开细胞大门，介导病毒进入细胞。而LRP8重组蛋白则能通过中和病毒颗粒达到抗病毒效果，显著降低病毒在小鼠感染模型中的致死率，有望开发成为应急药物。

研究还发现，包括猴子、鸡、马和蚊子等多个物种的LRP8同源蛋白均可促进黄热病毒感染，这为病毒能感染多种动物提供了分子层面的解释。在蚊子中降低LRP8同源蛋白的表达，同样能显著抑制黄热病毒感染，说明该受体对病毒在传播媒介中的感染也发挥着重要作用。

此外，小鼠LRP8促进黄热病毒感染的能力显著低于人的LRP8。在小鼠肝脏过表达人的LRP8，可显著增强病毒的感染和毒性，这为建立更有效的小鼠感染模型用于科学研究和药物测试提供了新工具。

该研究由首都医学科学创新中心谭旭团队联合深圳市第三人民医院杨扬团队、中国科学院武汉病毒研究所单超团队共同完成。联合团队中的梅淼博士、杨扬博士和研究生张子涵为论文的共同第一作者。

图注：野生型黄热病毒和疫苗毒株被不同物种LRP8蛋白促进进入细胞的效率比较。疫苗毒因在小鼠和鸡的组织中经历多次传代，产生了针对这两个物种受体的适应性变异，其对小鼠和鸡的LRP8受体的利用效率显著高于野生型毒株。