撰写：朱梦娜

审核：孙少聪

2026年7月17日上午，CIMR免疫学大会顺利举行。美国密歇根大学邹伟平教授作为大会特邀讲者，作了题为 “Ferroptosis in Tumor Immunity and Immunotherapy” 的学术报告。邹伟平教授长期深耕肿瘤免疫微环境、免疫代谢及肿瘤免疫治疗领域，其团队围绕免疫细胞诱导肿瘤铁死亡及肿瘤细胞抵抗铁死亡的机制开展了系列研究，系统揭示了细胞毒性淋巴细胞、脂质代谢、铁死亡与肿瘤免疫治疗之间的内在联系。

摘要：

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡。邹伟平教授团队并非单纯研究铁死亡的分子生化过程，而是将其置于肿瘤免疫微环境中，持续回答三个相互关联的问题：免疫细胞能否诱导肿瘤细胞铁死亡；如何利用铁死亡提高抗肿瘤治疗效果；肿瘤细胞又如何逃避免疫诱导的铁死亡。2019年至2024年的三项代表性研究，逐步形成了“CD8⁺ T细胞—IFN-γ—氧化还原代谢—脂质过氧化—铁死亡—肿瘤免疫”的完整研究框架。

2019年发表于Nature的研究首次证明，铁死亡是CD8⁺ T细胞介导抗肿瘤免疫的重要效应方式。传统观点认为，细胞毒性T细胞主要通过穿孔素-颗粒酶和Fas-FasL通路杀伤肿瘤细胞。该研究发现，免疫疗法激活CD8⁺ T细胞后，T细胞分泌的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号抑制肿瘤细胞SLC7A11和SLC3A2的表达。两者共同组成细胞外半胱氨酸与细胞内谷氨酸的逆向转运系统system xc⁻。其表达下降后，肿瘤细胞摄取半胱氨酸的能力减弱，谷胱甘肽相关抗氧化防御受损，最终发生脂质过氧化和铁死亡。联合半胱氨酸酶与免疫检查点阻断剂，还可进一步增强肿瘤控制效果。

2022年发表于Cancer Cell的研究则从“抗氧化防线”进一步深入到“可被氧化的脂质底物”。研究发现，CD8⁺ T细胞来源的IFN-γ需要与肿瘤微环境中的特定脂肪酸协同，才能高效诱导肿瘤铁死亡。其中，花生四烯酸等多不饱和脂肪酸为脂质过氧化提供底物，而ACSL4负责活化并重塑这些脂肪酸，使其进入易被氧化的膜磷脂。IFN-γ与花生四烯酸共同作用，可诱导ACSL4依赖的免疫原性铁死亡；肿瘤细胞缺失ACSL4则降低铁死亡敏感性并促进肿瘤进展。该研究表明，T细胞是否能够诱导肿瘤铁死亡，不仅取决于IFN-γ信号和SLC7A11，还取决于肿瘤细胞的脂质组成以及微环境中脂肪酸的供给。

2024年的Cancer Cell研究进一步转向肿瘤的铁死亡抵抗机制。研究鉴定出SLC13A3是肿瘤细胞摄取衣康酸的重要转运体。肿瘤细胞通过SLC13A3摄取微环境中的衣康酸，可增强抗氧化能力并获得铁死亡抵抗，从而削弱抗肿瘤免疫及免疫检查点阻断疗效。该研究进一步揭示了肿瘤细胞通过利用微环境代谢物形成铁死亡抵抗的机制，并确立SLC13A3为调控肿瘤免疫逃逸和免疫治疗反应的重要代谢节点。

总体而言，邹伟平教授团队的这一系列研究将免疫效应、氧化还原代谢、脂质重塑和治疗抵抗统一起来，也提示未来不能仅依赖铁死亡诱导剂，而应根据肿瘤的SLC7A11、ACSL4、SLC13A3表达及脂质代谢状态，选择适合的免疫治疗、放疗或代谢干预组合。

参考文献

Wang et al., Nature, 2019

Liao et al., Cancer Cell, 2022

Lin et al., Cancer Cell, 2024