首都医学科学创新中心免疫学研究所孙少聪团队近期在Cellular & Molecular Immunology 发表题为“NF-κB in inflammation and cancer”的权威综述。文章系统阐述了核因子κB（NF-κB）在炎症性疾病和肿瘤发生中的分子机制及治疗潜力，为相关靶向药物研发提供了全新理论框架。

研究团队通过整合近几年全球关键研究，系统揭示了NF-kB在急慢性炎症中的“双刃剑”作用以及在肿瘤发生发展中的双重作用，还创新性地提出了持续的NF-kB激活诱导的慢性炎症会促进肿瘤的发生发展-“NF-κB炎症-肿瘤轴”的级联放大模型。

NF-κB是一类高度保守的转录因子，调控数百个目标基因，包括促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）以及细胞存活和增殖相关基因。长期以来被视为免疫系统的“忠诚卫士”。它能瞬间激活数百个基因，指挥TNF-α、IL-6等炎症因子冲锋陷阵，对抗感染。在正常免疫反应中，如急性炎症阶段，NF-κB扮演着保护性角色，快速招募免疫细胞，有效清除病原体，帮助机体抵御感染。

信号通路及分子机制解析

综述详细阐述了NF-κB激活的经典途径：经典途径（IκBα依赖，主要由IKKβ介导）和非经典途径（NIK依赖），重点强调其在细胞应答中的调控复杂性。异质性激活模式使得NF-κB在不同组织和细胞类型中发挥多样功能，提示靶向干预需实现细胞或场景特异性。

Fig. 1 Canonical and noncanonical NF-κB signaling pathways.

NF-κB的双重角色：免疫保护与致病因子

在正常免疫反应中，如急性炎症阶段，NF-κB扮演着保护性角色，快速招募免疫细胞，有效清除病原体，帮助机体抵御感染。然而，在慢性炎症状态下，如慢性炎症性疾病和自身免疫疾病中，NF-κB的持续激活导致组织长期炎症与损伤，显著增加多种疾病的风险。慢性炎症中，NF-κB的持续活跃会“误伤友军”，导致自身免疫病（如类风湿关节炎）甚至器官纤维化（Fig. 2）。

Fig. 2 NF-κB in acute inflammation.

NF-κB在肿瘤微环境中的作用

NF-κB在肿瘤微环境（TME）中扮演着“总指挥”般的多重角色，通过多种机制协同驱动肿瘤恶性进展（Fig.3）。它首先传递“永生密码”，激活Bcl-2、XIAP等抗凋亡基因，使癌细胞逃避程序性死亡；其次施展“隐形斗篷”，通过上调PD-L1等免疫检查点分子，并重塑巨噬细胞、T细胞等免疫群体功能，助肿瘤逃避免疫监视；更通过“地下通道”刺激MMP、VEGF等因子分泌，促进细胞外基质降解与血管新生，为转移铺路。此外，NF-κB还在代谢层面“重编程”TME，增强糖酵解、脂质合成等过程，营造利于肿瘤生长的代谢环境。尽管在在树突状细胞、NK细胞或肝细胞等特定情境中，NF-κB可能发挥一定的抗肿瘤免疫或维持稳态的作用，但在绝大多数肿瘤进程中，其功能被癌细胞“策反”利用。其持续激活不仅驱动化疗、放疗的抗药性，还通过维持炎症环路和癌干细胞特性导致治疗抵抗，成为当前肿瘤治疗中的关键难题与靶点突破口。

Fig. 3 The NF-κB pathway regulates the tumor microenvironment.

干预措施

NF-κB的持续激活会加重多种慢性炎症及肿瘤的发生发展。但是NF-κB在对抗急性炎症时又发挥着不可或缺的作用，因此，全面系统的抑制NF-κB活性势必会带来巨大的副作用，也是当前靶向NF-κB的临床试验失败的根本由原因。 故本文提出针对NF-κB的可行性策略—，包括：其一，设计特异性抑制剂以靶向IKK复合物或关键调控蛋白，实现对NF-κB活化的精准阻断；其二，结合纳米技术构建靶向递送系统，显著提升药物在病灶部位的富集程度，从而增强治疗效果并降低全身毒性；其三，联合应用PD-1抑制剂与NF-κB阻断剂，既可解除T细胞功能抑制（即“免疫刹车”），又能抑制肿瘤细胞的Warburg效应，切断其能量供应。临床试验结果显示，该联合疗法使黑色素瘤患者的客观缓解率达到58%。此外，通过设计靶向NF-κB上游长链非编码RNA（lncRNA）的反义寡核苷酸（ASO）药物，在结肠癌模型中成功将肿瘤转移率降低70%，显示出良好的应用前景。

总结与展望

随着对NF-κB信号通路的深入理解，其在炎症与癌症中的双重作用机制逐渐明晰，未来精准靶向和联合疗法的开发将为相关疾病的临床治疗带来新的曙光。该综述强调了NF-κB作为“生物反应枢纽”的核心地位，为基础研究和临床转化提供了宝贵的理论依据，为精准免疫和抗癌策略的创新奠定了基础。通过深入研究NF-κB的调控机制，未来有望开发出更安全有效的治疗方案，以应对炎症和癌症相关疾病的挑战。

原文链接：NF-κB in inflammation and cancer | Cellular & Molecular Immunology

孙少聪教授及其研究团队致力于免疫与炎症反应中信号转导机制的研究，重点聚焦于泛素依赖性信号通路及NF-κB通路的调控机制。孙教授在该领域取得了多项重要突破，包括在NF-κB信号传导领域的开创性研究，以及揭示泛素化在免疫调节中的关键作用。他是最早证实IκB的诱导性降解为NF-κB激活核心机制的研究者之一；其实验室率先发现非经典NF-κB通路，并系统阐明了其调控机制。此外，孙博士团队在泛素化调控T细胞活化及其在免疫与自身免疫反应中的功能方面亦取得了一系列奠基性成果。目前，其研究重点在于解析NF-κB及泛素依赖性信号通路在自身免疫与抗肿瘤免疫动物模型中对T细胞活化与耐受的调控机制。